Die Geschichte von Rheinsberg ist eng mit der Kronprinzenzeit Friedrichs des Großen sowie mit dem Leben seines Bruders Prinz Heinrich verbunden. Nach Jahren härtester Konflikte zwischen Vater und Sohn schenkte der „Soldatenkönig“ Friedrich Wilhelm I. im Jahre 1734 dem 22-jährigen Friedrich die Herrschaft Rheinsberg als kronprinzliche Residenz. Vorausgegangen war die Heirat mit Elisabeth Christine von Braunschweig-Bevern.
Der bereits vorhandene Renaissancebau auf der Schlossinsel, malerisch am Grienericksee gelegen, wurde nach den Bedürfnissen seiner neuen Bewohner zunächst 1734 von Kemmeter und ab 1737 von Georg Wenzeslaus von Knobelsdorff umgebaut. Fernab von seinem gestrengen Vater schuf Friedrich sich hier einen „Musenhof “, wo er das erste Mal in seinem Leben ungehindert im Kreise Gleichgesinnter seine künstlerischen Neigungen leben konnte. Noch nicht von Regierungsverantwortung belastet, verbrachte er hier eine sehr glückliche Zeit.
Einige Jahre nach seiner Thronbesteigung schenkte er die Residenz seinem Bruder, dem Prinzen Heinrich. Dieser ließ das Schloss für eine eigene Hofhaltung, u. a. nach Entwürfen von Carl Gotthard Langhans, umbauen. Der friderizianische Park wurde erweitert und zu einem der frühesten empfindsamen Landschaftsgärten Deutschlands umgestaltet.
Nach einem wechselvollen Schicksal – ab 1953 wurde hier ein Diabetikersanatorium eingerichtet – kam 1991 die Anlage zur Stiftung Preußische Schlösser und Gärten Berlin-Brandenburg und wurde als Schlossmuseum wieder eröffnet. Umfangreiche Restaurierungsarbeiten, die noch nicht abgeschlossen sind, waren notwendig, um dem Schloss und dem Park wieder ihren ursprünglichen Charakter zu geben. Kurt Tucholsky hat mit seinem 1912 erschienenen „Rheinsberg – ein Bilderbuch für Verliebte“ den Ort in die Literaturgeschichte eingehen lassen.
